Das Güstrower Schloß ist Mecklenburgs bedeutendstes Renaissanceschloß.
Ursprünglich hatte es hier schon eine slawische Burganlage gegeben. 1307 wurde erstmals eine mittelalterliche Burg der Fürsten von Werle urkundlich erwähnt. 1556 wurde diese inzwischen wahrscheinlich mehrfach umgebaute Burg die Residenz von Herzog Ulrich III.
1557 brannte der Südflügel der Burg ab. Im Auftrag von Herzog Ulrich und unter Leitung von Franz Parr wurden 1558-1565 der Südflügel und der Westflügel des heutigen Schlosses errichtet.
Nachdem im Jahre 1586 auch der Rest der mittelalterlichen Burg (Nordflügel) abgebrannt war, wurde dieser 1587-1591 von Philipp Brandin neu erbaut und bis 1594 durch einen Ostflügel mit Schloßkapelle von Claus Midow ergänzt. 1671 wurde der Zugang durch das Torhaus mit Brücke von Charles Philipp Dieussart fertiggestellt.
1628 bis 1629 residierte Albrecht von Wallenstein als regierender Herzog von Mecklenburg im Schloß.
Nach 1695 wurde das Schloß kaum noch genutzt, Verfall setzte ein. 1795 mußte der Ostflügel wegen Baufälligkeit wieder abgebrochen werden.
Zu Beginn des 19. Jahrhunderts wurde das Schloß erst als Kriegslazarett und dann ab 1817 als “Landarbeitshaus” genutzt.
1964 begannen umfangreiche Restaurierungsarbeiten und eine zunehmende Nutzung zu kulturellen Zwecken. Sehenswert sind heute vor allem die prachtvollen Stuckdekorationen besonders des Festsaals. Sie zeigen allegorische Motive und Jagdszenen. Der an die Südseite des Schlosses grenzende Ziergarten mit ornamentartigen Rabatten, Laubengängen und Wassergräben ist der einzige vollständig wiederhergestellte Renaissancegarten in Mecklenburg.